Conferencia de D.ª Margarita Salas, Marquesa de Canero,en la inauguración del Año Académico 2010-2011 de la Fundación

Soria, 30 de junio de 2010

En la segunda mitad del siglo XX se produjo el nacimiento y el espectacular desarrollo de la Biología Molecular. En primer lugar se conoció la naturaleza del material genético gracias a experimentos realizados en la década de los 40 y principios de los 50 que demostraron que el material genético es el ácido nucleico y no las proteínas como se pensaba durante la primera mitad del siglo pasado. Así, en 1944, los investigadores Avery, McLeod y McCarthy, de la Universidad Rockefeller de Nueva York, demostraron que el DNA es el “principio transformante”, es decir, el material genético, en pneumococos.
Posteriormente, en 1953 , Watson y Crick determinaron que el DNA está en forma de doble hélice, basándose en datos de difracción de rayos X obtenidos por la investigadora británica Rosalind Franklin, y en estudios de la composición química del DNA obtenidos por Chargaff. Watson y Crick, en su trabajo de la estructura del DNA publicado en Nature, también propusieron un modelo para la replicación semiconservativa del DNA, modelo que pocos años después sería confirmado por Meselson y Stahl. Por otra parte, en 1955, Arthur Kornberg descubrió la primera DNA polimerasa en Escherichia coli con la que sintetizó por primera vez DNA en el tubo de ensayo. Esto le valió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1959, Premio que compartió con Severo Ochoa, quien había sido su maestro, en su caso por el descubrimiento de la polinucleótido fosforilasa, con la que sintetizó por primera vez RNA en el tubo de ensayo.
Durante la década de los 60 se conocieron los mecanismos básicos de control de la expresión genética mediante los procesos de transcripción o síntesis de RNA a partir de DNA, y de traducción o síntesis de proteínas a partir del RNA mensajero utilizando los ribosomas y el RNA de transferencia. Ello llevó a Crick a proponer lo que se conoció como el dogma central de la Biología Molecular: el DNA hace RNA mensajero y éste hace proteínas. En los comienzos de los 60 se descifró el código genético, es decir, cómo una secuencia de cuatro elementos, que son los nucleótidos, se leen para dar lugar a otra secuencia de 20 elementos, que son los aminoácidos que forman las proteínas. Experimentos realizados por los laboratorios de Ochoa, Nirenberg y Khorana llevaron a concluir que el código genético es triplete, es decir, tres nucleótidos determinan un aminoácido, y además es degenerado, lo que implica que un aminoácido está codificado por más de un triplete. Existen dos excepciones: la metionina y el triptófano son codificados por sólo un triplete. En el caso de la metionina el triplete AUG es el iniciador de la síntesis de proteínas. Finalmente, existen otros tres tripletes en el código genético que no codifican a ningún aminoácido, UAA, UAG y UGA, y que dan lugar a la terminación de la síntesis de las proteínas.
 
Durante la década de los 70 se pusieron las bases para el desarrollo de la biotecnología mediante la manipulación conocida como Ingeniería Genética, en la que fue clave el descubrimiento de las nucleasas de restricción. Las contribuciones de la biotecnología son muchas y muy importantes. Así, en el sector farmacéutico se han conseguido productos más seguros y más baratos: insulina, hormona de crecimiento, interferones, interleuquinas, vacunas, etc. En el sector medioambiental se han obtenido nuevas bacterias modificadas para biodegradar compuestos que no lo eran por las bacterias existentes. En agricultura se han conseguido plantas transgénicas resistentes a insectos, a virus, a la salinidad del suelo, etc.
En este cambio de siglo y de milenio hemos asistido a un acontecimiento científico de enorme importancia: el conocimiento de la secuencia del genoma humano con sus 3.200 millones de nucleotidos distribuidos en los 23 pares de cromosomas que constituyen nuestra dotación genética. La secuencia del genoma humano contiene la clave genética presente en cada una de las diez trillones de células que existen en cada persona. Es la información necesaria para crear un ser humano, y nos indicará nuevos enfoques para combatir enfermedades.
En 1988 el Consejo Nacional de Investigación de Estados Unidos nombró un comité para iniciar el proyecto de secuenciación del genoma humano, recomendando también que se secuenciasen otros genomas como bacterias, levaduras, gusanos, moscas y ratones, así como el desarrollo de la tecnología necesaria para la consecución de estos objetivos. Por otra parte, se hacía hincapié en la investigación respecto a las implicaciones éticas, legales y sociales derivadas del conocimiento de la secuencia del genoma humano.
A finales de 1990 se estableció un consorcio público para determinar la secuencia del genoma humano que implicaba a 20 laboratorios y cientos de investigadores de los Estados Unidos, el Reino Unido, Japón, Francia, Alemania y China. El 15 de febrero del año 2001, dicho consorcio publicaba en la revista Nature un borrador de la secuencia del genoma humano que está disponible gratuitamente para toda la humanidad. Simultáneamente se publicaba el mismo día en la revista Science por la compañía americana Celera Genomics otro borrador de la secuencia del genoma humano.
En el último cuarto del siglo XX y en los primeros años de este siglo hemos conocido, entre otras, la secuencia completa de numeroso virus, bacterias, un hongo (la levadura de cerveza Saccharomyces  cerevisiae), la planta Arabidopsis thaliana y dos variedades de arroz, varios animales (la mosca del vinagre Drosophila melanogaster, el gusano Caenorabditis elegans, el pez fugu, el gallo, el ratón, la rata y el chimpancé), y se han publicado secuencias de gran importancia desde el punto de vista de la medicina: la del parásito Plasmodium falciparum causante de la malaria, y la del mosquito Anopheles gambiae cuya picadura transmite esta enfermedad. También se han secuenciado los genomas de tres parásitos que provocan tres graves dolencias: Tripanosoma brucei que provoca la enfermedad del sueño, Trypanosoma cruzi, que provoca la enfermedad de Chagas y Leishmania major que causa la leishmaniasis. Estas enfermedades causan la enfermedad y la muerte de millones de personas en el mundo. Esta nueva información genética es esencial no sólo para conocer la biología y la evolución de estos parásitos, sino también para intentar desarrollar nuevos medicamentos y vacunas contra las enfermedades que provocan.
Un dato que ha sido una sorpresa en la secuencia del genoma humano es el número de genes relativamente bajo (unos 25.000) comparado con otros genomas secuenciados. Este númro compara con 6.000 en la levadura de cerveza Saccharomyces cervisae, 14.000 en la mosca del vinagre Drosophila melanogaster, 19.000 en el gusano Caenorhabditis  elegans y 26.000 en la planta Arabidopsis thaliana . Este número bajo de genes se debe a que cada gen en el genoma humano puede codificar a unas cinco proteínas distintas debido al sistema de procesamiento alternativo que tiene lugar en el RNA mensajero. Por el contrario, los organismos mencionados antes tienen un nivel de procesamiento considerablemente menor.
Otra sorpresa ha sido que solamente un 1,5%, es decir 48 millones de nucleótidos de un total de 3.200 millones son genes que codifican a proteínas. La mayor parte del DNA es lo que se ha llamado DNA basura (“junk DNA”), aunque esta gran cantidad de DNA basura debe tener alguna función.
Una pregunta importante es ¿de donde vienen nuestros genes? La mayor parte de ellos de un pasado lejano desde el punto de vista evolutivo. Las funciones celulares más elementales, tales como el metabolismo básico, la transcripción del DNA en RNA, la traducción del RNA en proteínas, o la replicación del DNA, evolucionaron solo una vez y han permanecido muy estables desde la evolución de los organismos unicelulares como las levaduras y las bacterias. Ello llevó al Premio Nobel Jacques Monod, a decir: lo que es verdadero para E. coli es verdadero para el elefante. Esto, por supuesto, es una simplificación, pero en una buena parte es cierto.
Un genoma cuya secuencia se ha publicado recientemente es la del chimpancé. Los datos indican que la diferencia genética entre el chimpancé y el ser humano es de tan solo el 1%. No parece que una comparación de la secuencia del ser humano y del chimpancé nos vaya a revelar los mecanismos que determinan la capacidad de hablar, la capacidad de razonamiento abstracto, etc. Es probable que estas características y capacidades han surgido de pequeños cambios, por ejemplo en la regulación génica, que no son aparentes de la simple inspección de la secuencia de los genomas y que requerirá mucho más trabajo con el estudio de lo que se ha llamado proteómica, es decir, determinar las proteínas codificadas por los distintos genes así como la función de las mismas.
Otro dato interesante que se ha revelado de la comparación de las secuencias del genoma del gusano y del ser humano es que aproximadamente un 36% del genoma del gusano, unos 7.000 genes, son esencialmente los mismos que los de los humanos y los de otros organismos, y son los que contienen las instrucciones para ejecutar los procesos más básicos de la célula y del desarrollo del organismo. Por otra parte, la comparación de los genes de la mosca Drosophila con 300 genes humanos asociados a enfermedades ha indicado que unos 120 genes de la mosca están relacionados con dichos genes humanos.
Otro tema de un gran interés es el del envejecimiento. Se han identificado mutaciones de un gen en la mosca que hacen que ésta viva más de 100 días en lugar de los 60 a 80 que vive normalmente. En el ser humano existe un gen similar. También se ha encontrado un gen en el gusano Caenorhabditis cuya desactivación hace que el gusano viva tres veces más de lo normal.
Un factor importante en el envejecimiento son los telómeros y la telomerasa. En las células somáticas normales los cromosomas se acortan en cada división celular, lo que no es un problema inmediato ya que cada cromosoma termina en un telómero, una estructura muy redundante que contiene miles de copias de una secuencia de DNA de 6 nucleótidos. Por el contrario, en las células germinales "inmortales", que expresan telomerasa, no se acorta su DNA durante la división celular. Sin embargo, las células somáticas normales que mediante técnicas de biotecnología expresan telomerasa rompen la barrera de la senescencia. Así, células que normalmente envejecerían después de 50‐55 divisiones, se pueden dividir más de 100 veces y permanecen "jóvenes".
Varias aplicaciones terapéuticas muy importantes se derivan de la capacidad de aumentar la duración de vida de las células sanas de una persona. Así por ejemplo, la obtención de células de la piel rejuvenecidas para tratar ulceración crónica de la piel; o células epiteliales de pigmento de retina para tratar la degeneración macular. Por otra parte, puesto que el 86% de los cánceres expresan telomerasa, se están desarrollando drogas que inhiban a dicha proteína.
Una pregunta de gran interés es en qué se diferencian entre si los genomas de cada persona. El Proyecto Genoma Humano ha descifrado los genomas de cinco personas, tres mujeres y dos hombres, entre los cuales hay un asiático, un hispano, un afroamericano y dos blancos europeos. De acuerdo con los datos obtenidos, no es posible distinguir una etnia de otra del análisis del genoma. Se calcula que el genoma de dos personas sólo se diferencia en un 0,1% y es esa cantidad tan pequeña la que hace único a cada individuo. Los seres humanos difieren entre si en aproximadamente un nucleótido en cada mil nucleótidos. Esto es lo que se conoce como polimorfismos de un solo nucleótido (“single nucleotide polymorphisms” o SNPs). Si tenemos en cuenta los 3.200 millones de nucleótidos en el genoma humano, esto se traduce en un total de 3,2 millones de SNPs.
Los SNPs son marcadores que pueden permitir descubrir la base genética de muchas enfermedades. También pueden darnos información respecto a la respuesta de cada persona a las medicinas, lo que es importante para mejorar la especificidad de los medicamentos. Adicionalmente, el análisis de los SNPs puede darnos la clave de la base genética de nuestras capacidades personales, como la capacidad para las matemáticas, la memoria, la coordinación física, o la creatividad.
Variaciones en las secuencias del genoma marcan las diferencias en nuestra susceptibilidad a, o protección de, toda clase de enfermedades, en la edad de la aparición y severidad de la enfermedad, y en el modo en el que nuestros organismos responden al tratamiento. Comparando los patrones y frecuencias de SNPs en pacientes y controles, se podrá identificar qué SNPs están asociados con qué enfermedades. Esta investigación nos traerá la medicina genética, que alterará muchos aspectos de la medicina.
Durante el siglo XX, los humanos no han sido la especie de elección para estudiar genética ya que no se podían producir mutaciones y observar el resultado de las mismas, algo que se podía hacer con sistemas de animales modelo como la mosca del vinagre o incluso el ratón. Sin embargo, en el siglo XXI, con el conocimiento de la secuencia del genoma humano, podremos tratar de entender las características físicas y de comportamiento del ser humano. Para algunos, existe el peligro de la “genomanía”, es decir pensar que todas las diferencias y similitudes están determinadas exclusivamente por la genética del individuo. Pero esto no es así, ya que el ambiente es de una gran importancia en la biología humana. Así, la identificación de las variaciones de nuestros genomas mediante el mapa de SNPs, será uno de los modos para entender mejor la influencia de la genética y el ambiente.
Otro aspecto importante del conocimiento de la secuencia del genoma humano es el estudio de otros posibles genes que producen cáncer, además de los oncogenes y genes supresores de tumores o antioncogenes ya identificados. La versión normal del oncogen en la célula, el proto‐oncogen, tiene funciones importantes en diversas rutas de señalización que regulan el desarrollo embrionario, la renovación celular en tejidos adultos, la diferenciación y la muerte celular programada. En células cancerosas las mutaciones en los proto‐ oncogenes desregulan su expresión y/o alteran su estructura. Los genes supresores de tumores, también encargados de mantener el crecimiento celular normal, sufren mutaciones en las células cancerosas por las que dejan de funcionar. Un número muy elevado de cánceres se deben a mutaciones en los genes supresores de tumores.
Se conoce que entre un 5 y un 10% de los cánceres tiene un componente hereditario. En este caso, el análisis genético puede ser de gran ayuda. Por ejemplo, si una persona tiene un gen que le predispone al cáncer de tiroides, puede extirparse dicha glándula, o si tiene predisposición al cáncer de colon puede controlarse mediante frecuentes colonoscopias. En el caso del cáncer de mama se pueden realizar medidas de detección precoz como mamografías, etc.
El conocimiento que hemos adquirido en relación con el cáncer ya está permitiendo y nos va a permitir cada vez más mejorar el diagnóstico, el tratamiento y la prevención de la enfermedad. Los médicos de este nuevo siglo buscarán en los tumores las mutaciones que contengan y tratarán de destruir las células cancerígenas con la herramienta más adecuada en cada caso.
Genes que producen enfermedades
Se han identificado numerosas enfermedades producidas por mutación de genes. Algunas de las enfermedades son monogénicas, causadas por mutación en un solo gen. Muchas de ellas son neurodegenerativas como el corea de Huntington y varios tipos de ataxias, que se pueden predecir genéticamente con un 100% de seguridad. En la actualidad no hay tratamientos efectivos para estas enfermedades por lo que algunas de las pruebas genéticas tienen un valor solo informativo. Otro caso distinto es la hipercolisterolemia familiar, en la que se produce un aumento del colesterol desde la niñez con riesgo alto de infarto, angina de pecho o ataque cerebral. Pero en este caso el riesgo puede evitarse con tratamientos para reducir el colesterol, por lo que el diagnóstico de esta enfermedad tiene una gran importancia. Existen también enfermedades metabólicas para las que existe diagnóstico genético y su posible prevención con dietas o tratamientos adecuados.
 
Otras enfermedades como las cardiovasculares, la diabetes, el Alzheimer, la obesidad y el 90% de los cánceres, entre otras, no dependen de un solo gen sino de varios genes. La mayor parte de los casos de cáncer se deben a mutaciones en varios genes muchas de las cuales se producen a lo largo de la vida del individuo debidas al tabaco, la radiación solar, los aditivos o transformaciones de los alimentos, etc.
Una vez identificada una enfermedad producida por mutación de un gen, se podría recurrir a la terapia génica, que es la manipulación orientada a insertar genes que expresan la actividad deseada. En la actualidad, hay ya una serie de enfermedades que son candidatas a la terapia génica y es de esperar que el futuro suministre tecnologías adecuadas para introducir un gen normal allí donde el gen existente estaba alterado.
El conocimiento de los genes implicados en la enfermedad, de sus mecanismos de control y del efecto de los SNPs y de las mutaciones permitirá realizar el diagnóstico, la prevención y la terapéutica de las enfermedades. En el tema de la terapéutica es de destacar el desarrollo que está experimentando la Farmacogenómica, también conocida como Medicina personalizada con el diseño de medicamentos específicos para un patrón genético determinado, así como la reducción de los efectos secundarios de los medicamentos si se conoce la capacidad genética del paciente para asimilarlos.
Otro tema de un gran interés es la selección de embriones para obviar problemas de enfermedades genéticas. En su día fue muy debatido el caso de unos padres de Estados Unidos que, mediante fecundación in vitro con diagnóstico preimplantacional, engendraron un niño libre de la anemia de Fanconi que padecía su hermana, con el propósito de que la niña pudiera disponer de un donante de células madre idóneas para tratar su enfermedad. Actualmente existe un elevado número de enfermedades de las que se puede realizar diagnóstico preimplantacional, entre ellas la fibrosis quística, el síndrome de Down o el corea Huntington.
Aquí se plantean también problemas éticos como , por ejemplo, la polémica que se suscitó en Estados Unidos y que también se ha debatido en España sobre si es lícito engendrar a una persona para que sirva de donante para salvar a otra persona. O la elección de sexo para evitar la transmisión de la hemofilia que solo la adquieren los varones. O simplemente la elección de sexo por motivos personales.
Todos estos temas tendrán que discutirse y deberán adoptarse decisiones que den lugar a leyes que permitan acceder a tecnologías que produzcan beneficios terapéuticos sin transgredir normas éticas esenciales.
¿Que queda por hacer en el conocimiento de la secuencia del genoma humano? Una vez completada la secuencia que recientemente ha permitido llenar todos los huecos o "gaps" que existían, el paso siguiente es la caracterización de nuevos genes. En este sentido, el conocimiento de la secuencia del genoma del ratón ha ayudado mucho, ya que el genoma humano y el del ratón comparten el 99% de sus genes. Gracias a esto, se han podido identificar 1200 genes humanos que habían pasado inadvertidos. Como ejemplo de similitud entre el genoma humano y el del ratón se puede citar que ratones con mutaciones en el gen supresor de tumores p53 tienen una propensión al cáncer similar a la de los humanos con mutaciones en el mismo gen. En ratones se pueden hacer una serie de experimentos que no son factibles en humanos como son: inactivar el gen, repararlo, modificarlo en el tubo de ensayo y reintroducirlo en el ratón, etc. Es decir, el conocimiento de la secuencia del genoma del ratón hará posible el estudio de casi todas las enfermedades humanas en el ratón, un modelo de laboratorio cuya genética se lleva estudiando durante más de 100 años. Por otra parte, se ha publicado la secuencia del genoma de la rata. Más de 1100 genes humanos implicados en enfermedades están presentes en la rata, lo que también posibilitará estudiar enfermedades humanas en dicho animal.
Será de especial interés la identificación de regiones reguladoras. La genómica comparativa de diversos vertebrados ofrece una buena posibilidad para la identificación a gran escala de dichas señales reguladoras.
Por otra parte, la secuencia del genoma humano debe llevar al conocimiento sistemático de la función de los genes. Para hacer realidad la promesa del Proyecto del Genoma Humano se necesitará el trabajo de decenas de miles de científicos en todo el mundo. Este trabajo tendrá profundas consecuencias a largo plazo para la medicina, lo que conducirá a la elucidación de los mecanismos moleculares de la enfermedad, y por tanto, facilitará el diseño de diagnósticos racionales y terapéuticos de acuerdo con dichos mecanismos.
Pero la ciencia es solo una parte del reto. Se debe implicar a la sociedad en una gran parte del trabajo que queda por hacer. Se requerirán compresión y sabiduría para asegurar que los beneficios sean implementados ampliamente y equitativamente. Para ello, se deberá prestar atención especial a las implicaciones éticas, legales y sociales que surgen debido al paso acelerado de los descubrimientos genéticos.
Los grandes retos de la biología
Aunque es todavía muy grande la lista de las grandes preguntas en biología que aún no tienen respuesta, una de las más importantes es cómo funciona el cerebro. Desde Cajal, se ha avanzado mucho en la descripción del cerebro, pero todavía se sabe muy poco sobre cómo funciona, cómo se produce un pensamiento, un recuerdo o cómo hablamos. Yo creo que ésta va a ser la gran clave del futuro.
Para terminar, quisiera citar a T.S. Elliot: "We shall not cease from exploration. And the end of all our exploring will be to arrive where we started and know the place for the first time". “No cesaremos de explorar y el final de toda nuestra exploración será llegar al punto donde empezamos y conocerlo mejor”. En relación con el genoma humano podemos decir que no cesaremos de investigar y el final de nuestra investigación será llegar a conocer las bases moleculares de la enfermedad para prevenirla y curarla.


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